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2016.12.8 每日早知道

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浏览:- 发布日期:2016-12-08 08:41:07【

周四

糖尿病研究重大突破!青蒿素和GABA都可让α细胞产生胰岛素
一种简单而又优雅的策略有望治疗1型糖尿病:在病人体内,利用新产生的分泌胰岛素的细胞替换受到破坏的β细胞。多年来,为了诱导这种转化,全世界的科学家们已利用干细胞或成体细胞尝试过多种方法。他们的努力已导致人们对参与β细胞发育的分子机制有了基本了解,然而能够成功实现这一点的化合物是缺乏的。

奥地利科学院CeMM分子医学研究中心小组领导者Stefan Kubicek及其团队最终取得领先:在他们最新的发表在Cell期刊上的一项研究(doi:10.1016/j.cell.2016.11.010)中,他们证实青蒿素可促进这种转化。利用一种经过特殊设计的全自动化测试方法,他们测试了一个代表性的药物文库对体外培养的α细胞的影响,结果发现这种抗疟疾药物能够达到要求。Stefan Kubicek解释道,“通过我们的研究,我们能够证实青蒿素改变产生胰高血糖素的α细胞的表观遗传程序,并且诱导它们的生化功能发生深刻的变化。”

在胰腺的胰岛中,α细胞和β细胞与至少三种其他的高度特化的细胞类型一起形成,其中胰岛是体内调节血糖的控制中心。作为β细胞产生的激素,胰岛素指示降低血糖,而α细胞产生的胰高血糖素具有相反的影响。但是这些细胞是灵活的:之前的研究已表明在发生极大的β细胞损失后,α细胞能够补充产生胰岛素的细胞。表观遗传主调节因子Arx被鉴定为在这种转化过程中发挥着关键性作用的分子。

Stefan Kubicek说,“Arx调节着很多在α细胞的功能性中发挥着至关重要作用的基因。我们的合作者Patrick Collombat团队之前的研究已证实对Arx进行基因敲除会导致α细胞转化为β细胞。”然而,这种效应仅在活的模式生物中观察到---完全不清楚的是,来自周围的细胞或者甚至远处的器官的额外因子是否也发挥作用。为了排除这些因子,Kubicek团队与来自诺和诺德公司的Jacob HecksherSorensen团队合作设计特殊的α细胞系和β细胞系以便在与它们的环境相隔离的情形下分析它们。他们证实Arx缺失足以改变α细胞身份,而并不依赖于体内的影响。

利用这些细胞系,研究人员如今能够测试他们的化合物文库,结果发现青蒿素发挥着与Arx缺失相同的效果。通过与Christoph Bock、Giulio Superti-Furga和Tibor Harkany等人密切合作,他们揭示出青蒿素重塑α细胞的分子作用机制:这种化合物结合到一种被称作桥尾蛋白(gephyrin)的蛋白上,其中桥尾蛋白会激活GABA受体。随后,一系列生化反应变化导致胰岛素产生。Patrick Collombat的另一项发表在同期Cell期刊上的研究(doi:10.1016/j.cell.2016.11.002)证实在模式小鼠体内,注射GABA也导致α细胞转化为β细胞,这提示着这两种物质靶向相同的机制。

除了这些细胞系实验之外,这种抗疟疾药物的效果也在模式生物中得到证实:Stefan Kubicek团队和他们的合作者观察到在糖尿病模式斑马鱼、小鼠和大鼠体内,一旦注入青蒿素,就会增加β细胞数量和改善血糖稳态平衡。鉴于青蒿素在斑马鱼、啮齿类动物和人类中的分子靶标是非常类似的,对α细胞的影响也将在人体中发生的机会是较高的。Stefan Kubicek说,“明显地,青蒿素的长期影响还需进行测试。特别地,人α细胞的再生能力迄今为止仍是未知的。再者,这些新的β细胞必须受到免疫系统的保护。但是我们相信针对青蒿素和它们的作用机制的发现能够成为一种全新的1型糖尿病疗法的基础。” (生物谷 Bioon.com)


PLoS Pathog:揭示埃博拉病毒破坏免疫系统机制
在一项新的研究中,来自美国德克萨斯大学加尔维斯顿医学分部的研究人员阐明了埃博拉病毒(EBoV)如何有效地让人免疫系统失去功能。相关研究结果发表在PLoS Pathogens期刊上。

论文通信作者、病毒学家、德克萨斯大学加尔维斯顿医学分部教授Alex Bukreyev说,他的研究团队对埃博拉病毒进行改造以便研究负责削弱我们的免疫防御或让我们的免疫防御失去功能的组分如何造成重大的破坏。

在过去的16年里,科学家们对当埃博拉病毒侵入新的宿主时它是如何运作的和它如何抑制干扰素---对病毒或其他的病原体的入侵作出的反应而制造和释放出的特定信号蛋白---作出广泛的研究。干扰素直接抑制细胞中的病毒颗粒复制。这项研究的重点在于埃博拉病毒如何有办法应对宿主的细胞介导的免疫反应,其中这种免疫反应是另一种涉及一些特定的免疫细胞的防御机制,而这些特定的免疫细胞要么杀死病毒感染的细胞,要么分泌直接中和病毒的抗体。

之前的研究已鉴定出埃博拉病毒结构内的两个被称作干扰素抑制结构域(interferon inhibiting domain, IID)的蛋白区域阻止宿主的干扰素发挥它们的作用,因而让宿主的免疫系统防御失去功能。因此,这些IID促进宿主体内的埃博拉病毒复制。然而,迄今为止,人们猜测IID只是抑制干扰素的效应。

这项研究利用经过基因改造让这两种IID中的一种或两种都失去功能的埃博拉病毒毒株来探究它们给宿主带来何种影响。这些发生基因改造的埃博拉病毒被放置在从人血液中分离出的被称作树突细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞的特定免疫细胞表面上,其中这些免疫细胞在发起免疫防御中起着关键性作用。

Bukreyev说,“我们发现这两种IID不仅按照之前已建立的方式---包括干扰对埃博拉病毒入侵作出的反应时细胞中发生的一系列限制感染的保护性生化反应---发挥作用,而且它们也抵抗免疫细胞---包括杀死病毒感染的细胞的T淋巴细胞和自然杀伤细胞以及分泌抗体的B淋巴细胞---的活性。”

论文共同作者Patrick Younan说,“它是一把双刃剑---这些IID不仅阻断干扰素信号,它们也阻止被感染的细胞激活细胞介导的免疫反应。只要破坏埃博拉病毒的这些功能,免疫系统就应当能够清除这种感染。”

Bukreyev说,“总而言之,这些发现提示着埃博拉病毒IID给宿主抵抗即将发生的埃博拉病毒感染的能力带来一种全局性的抑制作用,而且也表明阻断IID的免疫抑制作用的潜在益处可作为抵抗埃博拉病毒感染的一种潜在的疗法。”(生物谷 Bioon.com)

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